事出反常必有妖，这句话我们要时刻警醒，正因为带着疑问才让我避免了误诊，毕竟脑膜瘤AE1/AE3的异常表达并不常见。

  今天龙卫国主任给大家伙儿一起来分享一例常见肿瘤罕见转移部位的诊断历程，告诫我们病理伙伴们在诊断中要始终抱着怀疑的态度，直到通过HE形态观察、免疫组化和基因检测等手段加上临床资料找到确切的诊断依据。下面分享病例诊断历程：

  男性，58岁，因左下肢麻木无力一个月，在脊柱外科就诊，MRI提示：L1椎体后方椎管内占位及L3椎体水平后方椎管 内斑点状强化灶。以L1椎管 内占位收住入院行手术。大体送检灰白灰红不整形组织一堆，总体积：2cmx1.5cmx1.5cm。

  图3：部分区可见密集梭形细胞样细胞，围绕血管，似乎有束状或漩涡状排列方式

  图7：局部细胞呈胖梭形/上皮样，可见显著核仁，上面两个高倍视野中见多个核分裂像（黑色圆圈内）。 HE形态如上，因临床申请单未提供任何肿瘤病史，先入为主的率先考虑椎管内原发病变。

  诊断考虑：1. 脑/脊膜瘤：见梭形或上皮样及横纹肌样细胞，梭形细胞样区域排列成束状及旋涡状结构，背景多量淋巴细胞及浆细胞，以上特征在脑/脊膜瘤中均可出现，且是椎管内常见肿瘤，但形态上细胞有轻度异型，且局部见多个核分裂像，如果是脑膜瘤，可能要考虑间变型或横纹肌样脑膜瘤，免疫组化选用EMA、PR、E-cadherin、D2-40、SSTR2抗体。 2. 脑/脊膜血管周细胞肿瘤/孤立性纤维性肿瘤：脑膜的梭形细胞肿瘤中最常需与脑膜瘤鉴别的肿瘤，免疫组化选用CD34、STAT6。 3. 椎管内病变还是要常规排除胶质瘤/室管膜瘤及其他神经源性肿瘤如神经鞘膜肿瘤等可能 ，免疫组化选用S100、SOX10、GFAP、Olig-2作为排除性鉴别诊断。 考虑到上述诊断及鉴别诊断第一批免疫组化结果：

  图8：用于诊断脑膜瘤的四个标记PR\E-CAD\D2-40\SSTR2均为阳性表达，虽然这四个免疫标记都并非脑膜瘤的特异性标记，但通常联合应用对于诊断脑膜瘤有帮助意义。

  图9：CD34和STAT6阴性有助于排除脑膜血管周细胞肿瘤/孤立性纤维性肿瘤。GFAP和SOX10阴性有助于排除胶质、室管膜及其他神经元性肿瘤。

  图10：HE形态中可见部分浆样/横纹肌样细胞，也常规标记了Desmin和SMA（未显示）均为阴性，排除了肌源性肿瘤。纤维结缔组织中见较多浆细胞，因此标记了CD38和IgG4，较多浆细胞但IgG4阴性，也排除了IgG4相关疾病。Olig-2阴性。

  图11：S-100标记在低倍镜下有较多细胞阳性，因此初诊有人考虑神经源性肿瘤，但高倍（右上角小图）S100阳性细胞是散在其中，而大部分核大的梭形样细胞并不阳，且阳性的细胞仔细看都形态不规则像伸出了许多触角，所以S100阳性的细胞是散布在肿瘤组织中的树突状细胞而非肿瘤细胞。

  EMA明确阴性，可见其中散在的浆细胞是弱阳性（阳性内对照），我们大家都知道EMA在WHO1级脑膜瘤中通常是弱阳性表达有助于诊断的，但如果恶性脑/脊膜瘤能出现阴性表达。KI-67的热点区达到了30%（注意去除背景中较多炎症细胞的影响），显然超过了良性肿瘤的增殖指数范畴。奇怪的是广谱角蛋白AE1/AE3是明确阳性表达（无意中开出的组化项目作为阴性对照的，因为HE形态学细胞呈梭形，且没明确的巢状结构，加上临床也没提供恶性肿瘤病史，因此初诊根本就没有考虑上皮性肿瘤的可能）。 通过以上组化表达，似乎脑/脊膜瘤的诊断应该可以成立，且KI67指数较高，结合形态学细胞有一定异型，局部可见明确核分裂，以及出现横纹肌样细胞，应该是要做出恶性脑/脊膜瘤WHO3级的诊断了。但AE1/AE3的阳性在之前的工作中碰到的脑膜瘤中均未碰到（其实之前碰到的典型的脑膜瘤大部分我也没有做AE1/AE3的标记）。为了打消我的疑虑，我还是在PUBMED上搜索了关键词AE1/AE3和meningioma。结果确实也找到了脑膜瘤可以出现AE1/AE3阳性的先例。

  图13：文献2更是直接研究了恶性脑膜瘤中角蛋白的表达，结果75%的恶性脑膜瘤中可出现角蛋白（包括AE1/AE3）的表达。

  看到上述文献的支持，结合先前免疫组化及形态学也考虑恶性的支持，诊断恶性脑膜瘤，WHO3级信心满满，准备直接发报告，诊断就算完成。 但——少见恶性脑膜瘤异常表达AE1/AE3难道真的就被我幸运地碰到了？？？ 带着这个疑问，也为了能晚上睡个安稳觉，还是决定既然广谱角蛋白阳性，那我何不再做一些高分子量和低分子量角蛋白看看呢？如果其他的角蛋白都阴性那我再发恶性脑膜瘤应该会更踏实一些。随即加做了组化CK5/6、CK7，结果如下：

  图14 结果CK5/6明确阳性，报告似乎还不能发，既然CK5/6阳性，到底能不能排除上皮起源肿瘤？还是继续加做鳞状上皮标记，P63、P40及Vimentin（虽然已经成为边缘抗体）、网状纤维染色（看看是否有巢状分布结构）。很快结果出来了：

  图15 P40和P63明确核阳性，Vimentin虽然不少细胞阳性但阳性细胞比较小应该是淋巴浆细胞及树突状细胞阳性，而其中大部分细胞核大的细胞并不阳，网状纤维并没有围绕每个细胞（虽然未见明确的巢状结构），看到这样的结果突然不淡定了，鳞状上皮的标记加上Vimentin阴性，网状纤维无每个细胞周围围绕都强烈提示鳞状细胞癌。这时候才想起还是要问一下具体的病史，到底有没有恶性肿瘤病史，直接查询电子病历系统，才发现在既往史中明确2年前曾诊断鼻咽癌。这么重要的病史在申请单中都没有提及（心里还是对我们的密切伙伴有点埋怨），接下来最后一步，EBER原位杂交：

  图16 至此，真相终于大白，也惊出一身冷汗，回顾本例HE形态成梭形样细胞，在没有病史的情况下完全没考虑上皮性癌，但唯一的背景多量淋巴、浆细胞浸润是鼻咽癌的最大特点。最终诊断：转移性EBV相关非角化鳞状细胞癌（鼻咽癌）。

  事出反常必有妖，这句话我们要时刻警醒，正因为带着疑问才让我避免了误诊，毕竟脑膜瘤AE1/AE3的异常表达并不常见。同时如果临床能在申请单直接提供鼻咽癌病史，那么在第一次AE1/AE3阳性的时候就能够直接想到排除转移性鼻咽癌可能，只需要两批的组化就能明确诊断了，大大的缩短了诊断的时间。其次专科临床医生总是先入为主的认为是专科的原发病。毕竟鼻咽癌发生椎管内转移的几率非常低，在形态学没有提示上皮性癌的情况下很难想到。第三，常规用于诊断脑膜瘤的标记物EMA、PR、E-cadherin、D2-40、SSTR2都不具备绝对特异性，特别是本例转移性鼻咽癌后四项标记均呈阳性表达更是少见，因此面对免疫组化结果解读时对病理医生也具备极大的考验。